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Poised Enhancer kontrollieren die Expression von Genen während der Gehirn-Entwicklung

Das Team von Dr. Alvaro Rada-Iglesias, Leiter einer Junior Research Group am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK), hat entdeckt, dass eine Gruppe von DNA-regulatorischen Sequenzen, sogenannte Poised Enhancer, essentiell für die Induktion von wichtigen Genen der Gehirn-Entwicklung ist. Es fand heraus, dass die regulatorische Funktion durch einen neuartigen epigenetischen Mechanismus erfolgt, indem die Poised Enhancer und ihre Zielgene im Zellkern in physische Nähe gebracht werden. Diese Arbeit wurde kürzlich in der Zeitschrift „Cell Stem Cell“ veröffentlicht.

Enhancer sind kurze DNA-Sequenzen, die außerhalb von Genen liegen und kontrollieren wann und wo Gene exprimiert werden müssen. Entsprechend spielen Enhancer eine essentielle Rolle während der Entwicklung und ihre Störung steht oftmals im Zusammenhang mit menschlichen Krankheiten. In vorausgegangenen Arbeiten von Dr. Rada-Iglesias als Postdoc an der Standford University (USA) wurden Poised Enhancer erstmals als eine neue und einzigartige Enhancer-Klasse beschrieben (Rada-Iglesias, et al., Nature, 2011). Entdeckt wurden die Poised Enhancer in embryonalen Stammzellen (ESC), welche als pluripotent angesehen werden, weil sie in jeden Zelltyp des adulten Organismus differenziert werden können. Interessanterweise sind Poised Enhancer schon in den ESC markiert, doch da sie erst während der Differenzierung aktiviert werden, wurde vermutet, dass sie das Gen-Expressions-Programm während der Entwicklung von Säugetieren steuern.

Die Entdeckung der Poised Enhancer war ein wichtiger Meilenstein in der Erforschung der Genregulation, aber die Funktion der Poised Enhancer und der Mechanismus mit dem diese die Genexpression kontrollieren, waren bisher unbekannt. Die aktuelle Arbeit der Gruppe um Dr. Rada-Iglesias am ZMMK, an der die Doktoranden Sara de la Cruz Molina und Milos Nikolic, sowie die Postdocs Patricia Respuela und Christina Tebartz beteiligt waren, brachte neue Erkenntnisse zu folgenden Punkten: 

  • Poised Enhancer werden bevorzugt in der anterior-neuralen Abstammungslinien aktiviert, sodass eine wichtige Funktion während der Gehirn-Entwicklung vermutet wird.
  • Poised Enhancer sind essentiell für die Induktion von Genen, die als wichtige Regulatoren der Gehirn-Entwicklung erachtet werden.
  • Um die Expression ihrer Zielgene zu kontrollieren, etablieren Poised Enhancer eine starke physische Interaktion mit diesen Genen. Dies beinhaltet einen neuartigen Mechanismus, bei dem eine Gruppe epigenetischer Regulatoren, sogenannte Polycomb Proteine, die räumliche Nähe der Poised Enhancers und des Zielgenes im Zellkern stabilisiert.
  • Poised Enhancer enthalten genetische und epigentische Informationen, die möglicherweise erforderlich sind, um die ersten Schritte der Gehirn-Entwicklung zu arrangieren.

Derzeit untersucht Dr. Rada-Iglesias in Zusammenarbeit mit Dr. Hisham Bazzi am CECAD, ob Poised Enhancer auch während der Mausembryogenese in vivo funktional sind. Des Weiteren plant das Team von Dr. Alvaro Rada-Iglesias zu erforschen, ob Poised Enhancer auch in anderen Zellpopulationen existieren, wie etwa in adulten Stammzellen, deren Integrität typischerweise während des Alterns oder bei Krankheiten beeinträchtigt ist.

Dr. Alvaro Rada-Iglesias ist Leiter einer Junior Research Group am ZMMK. Das Junior Research Group Programm ist ein Finanzierungsprogramm des ZMMK, das vergleichbar mit dem Emmy Nöther-Programm der Deutschen Forschungsgesellschaft ist und äquivalent zu einer Assistant Professorship (W1) mit einer Laufzeit von 5 (+3) Jahren.

Originalpublikation:

Cruz-Molina S, Respuela P, Tebartz C, Kolovos P, Nikolic M, Fueyo R, van Ijcken W.F.J, Grosveld F, Frommolt P, Bazzi H, Rada-Iglesias A. PRC2 facilitates the regulatory topology required for poised enhancer function during pluripotent stem cell differentiation. Cell Stem Cell. In press.

Für Rückfragen:

Christoph Wanko
Referent Unternehmenskommunikation
Stabsabteilung Unternehmenskommunikation und Marketing
Uniklinik Köln
Telefon: 0221 478-5548
E-Mail: presse(at)uk-koeln.de